Szymon urodził się w końcu IV wieku w rodzinie pasterskiej w Sis - na pograniczu Cylicji i Syrii. Miał liczne rodzeństwo, które jednak rychło zabrała mu śmierć. Pozostał na ojcowiźnie z bratem, Samsonem. Po śmierci rodziców i brata sprzedał majątek rodzinny i rozdał ubogim pieniądze, jakie za niego otrzymał. Wstąpił do eremitów zamieszkałych w klasztorze Eusebona w Teleda koło Antiochii, ale rychło to miejsce opuścił, tęskniąc za życiem pustelniczym.
Został pustelnikiem w Telanissos, gdzie żył w skrajnej ascezie. Wreszcie zamieszkał w pobliżu Antiochii Syryjskiej na zbudowanym przez siebie kamiennym słupie z małą platformą (wysokości od 10 do 60 stóp - z czasem św. Szymon zwiększał wysokość słupa), na której przebywał około 40 lat (stąd jego przydomek Słupnik).
Był wielkim pokutnikiem. Pokarm ograniczał do minimum. Przed deszczem i upalnym słońcem chronił go jedynie płaszcz z kapturem. Większą część życia poświęcił modlitwie stojąc na słupie, wystawiony na wszelkie żywioły, praktycznie bez pożywienia. Wiele godzin spędzał na kontemplacji. Ta nietypowa forma surowej ascezy i modlitwy ściągała wielu przybyszów i ciekawskich, nawet spośród pogan. Teodoret wspomina, że w ten sposób Szymon nawrócił wiele tysięcy przybyszów z pogańskiej Arabii i Persji. Kolumna, na której przebywał, nieraz stawała się amboną. Szymon nauczał z niej prawd wiary, broniąc jej przeciwko nestorianom, którzy wówczas szerzyli swoje błędy, a mieli poparcie u najwyższych władz duchownych i świeckich. Przychodzono do niego po poradę, proszono o wstawiennictwo przed Panem Bogiem tak w sprawach prywatnych, jak publicznych. Sam cesarz rzymski Marcjan miał się tu kiedyś zjawić. Cesarz Leon I oddawał Szymonowi najwyższe pochwały.
Szymon Słupnik zmarł 28 sierpnia 459 roku. Jego pogrzeb był prawdziwym triumfem. Wziął w nim udział patriarcha Antiochii, sześciu biskupów, gubernator cesarski, mnóstwo mnichów i niezliczone rzesze wiernych. Niebawem ciało jego przewieziono w uroczystej procesji z Antiochii do Konstantynopola. Na miejscu, gdzie stał słup, wybudowano świątynię, do której wędrowali pątnicy aż do XVII wieku. Później została ona zburzona przez Arabów. Dziś stoi tam ołtarz.

W ikonografii św. Szymon przedstawiany jest najczęściej w scenie na słupie. Jego atrybutem jest bicz.